Hormonas que intervienen en el control del apetitoobeso.gif
Introducción



Una serie de complejas interacciones entre diversos sistemas del organismo se encargan de regular la homeóstasis energética de manera que la energía permanezca accesible y el peso corporal estable. En especial relación con lo segundo, el mecanismo que regula la conducta alimenticia ha sido objeto de numerosas investigaciones científicas en años recientes, esto con el fin de esclarecer nuevas opciones terapéuticas para pacientes con enfermedades como la obesidad y sus variantes.
Si bien ha sido reconocido que el control del apetito tiene componentes psicosociales (tales como la cultura de la que proviene el paciente o su estado emocional), en la presente sección de esta wiki haremos énfasis en las generalidades de la regulación neurohormonal de este proceso, representada en las interacciones del sistema nervioso central (CNS), el tracto gastrointestinal (GIT) y el tejido adiposo blanco (WAT).
Rol del hipotálamo en la regulación de la conducta alimenticia


El hipotálamo ha sido señalado como una parte esencial del procesamiento de señales aferentes (como aquellas provenientes del GIT, a través del tallo cerebral) y eferentes (provenientes de otras regiones del CNS, tales como la corteza cerebral) que contribuyen a su función reguladora de la ingesta alimenticia y el gasto energético.
El hipotálamo se subdivide en numerosos núcleos interconectados; entre estos, el núcleo arcuado (ARC), núcleo paraventricular (PVN), núcleo ventromedial (VMN), núcleo dorsomedial (DMN) y el área hipotalámica lateral (LHA) han sido señalados como centros de control del apetito.
El ARC contiene dos subtipos neuronales opuestos funcionalmente que son indispensables en la regulación del apetito: Un subtipo anorexígeno (supresor del apetito) que expresa el neuropéptido pro-opiomelanocortina (POMC) además de transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART); y un subtipo orexígeno (estimulante del apetito) que expresa el neuropéptido Y (NPY) y proteína relacionada a Agouti (AgRP).
El POMC es un polipéptido precursor de numerosas hormonas, incluyendo melanocortinas como la hormona estimulante de α-melanocitos (α-MSH). Las melanocortinas controlan el apetito al activar los receptores de melanocortina 3 (MC3R) y 4 (MC4R) en neuronas de segundo orden, localizadas en los otros núcleos hipotalámicos relacionados al control del apetito ya mencionados. A su vez, el CART es expresado junto con la α-MSH, y tiene propiedades anorexígenas similares.
El NPY es capaz de unirse a cuatro receptores, los cuales se encuentran en distintas partes del CNS y originan respuestas diferentes. De esta manera, los receptores Y2 y Y4 se han visto implicados en reacciones anorexígenas, mientras que los receptores Y1 y Y5 lo han hecho en orexígenas.
Se conoce también que la AgRP es un antagonista competitivo reversible de MSH, es decir, compite por el mismo sitio de fijación en los receptores MC3R y MC4R, y en caso de fijarse a estos, bloquea la acción de MSH con lo cual originará una respuesta orexígena.
Las neuronas de segundo orden en los mencionados núcleos hipotalámicos son cruciales para la regulación de la alimentación, y expresan a su vez diferentes tipos de intermediarios químicos para cumplir con su función. Así, por ejemplo, el PVN es capaz de producir en respuesta a estímulos del ARC la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y hormona liberadora de tirotropina (TRH) las cuales, entre otras funciones, han sido señaladas como anorexigénicas.
Circuitos neuronales recíprocos entre el hipotálamo y el tallo cerebral, particularmente el núcleo del tracto solitario (NTS) a través del complejo vagal dorsal (DVC); han sido relacionados a la transmisión de la información en cuanto al estado alimenticio. El NTS recibe aferencias vagales que comunican señales relacionadas a la mecanorecepción del GIT (tales como la motilidad intestinal), además de obtener señales hormonales de este sistema. Otras interconexiones neuronales relevantes para el control del apetito a nivel del CNS son las efectuadas por el sistema mesolímbico de dopaminas, el cual se ha relacionado a las sensaciones de placer y rechazo condicionado hacia ciertos alimentos,sin embargo, estos no serán abordados a en esta wiki.
Hormonas periféricas que intervienen en la regulación de la conducta alimenticia


Una característica importante del ARC para su función reguladora del apetito es el hecho de que se encuentra parcialmente excluido de la barrera hematoencefálica (debido a una mayor permeabilidad de sus vasos), por ello, el ARC es en general el objetivo principal de las hormonas periféricas que transcurren por el torrente sanguíneo capaces de modular el apetito, provenientes del GIT o del tejido adiposo.
Numerosas hormonas periféricas liberadas en respuesta a la alimentación originan reacciones anorexígenas en el hipotálamo. Estas hormonas incluyen el péptido parecido al glucagón – 1 (GLP – 1), colecistokinina (CCK), péptido tirosina tirosina (PYY), polipéptido pancreático (PP), oxintomodulina (OXM), obestatina, leptina e insulina. En cuanto a hormonas periféricas desencadenantes de respuestas orexígenas, sólo la ghrelina ha sido identificada.
Leptina


La leptina es secretada por los adipocitos y circula en la sangre en concentraciones proporcionales a la cantidad de grasa corporal. Para ejercer su acción supresora a largo plazo del apetito, la leptina circulante cruza entonces la barrera hematoencefálica a nivel del hipotálamo (específicamente el ARC).
El receptor de leptina corresponde a la familia de los receptores de citokinas clase I. Estos receptores son reconocidos por actuar a través de Janus kinasas (JAKs) y transductores de señales y activadores de transcripción (STATs). La expresión del supresor de señalización por citokinas 3 (SOCS3) es inducido por la leptina al unirse a su receptor actúa como un mecanismo de retroalimentación negativo para el receptor para la señalización del receptor de leptina. La leptina también activa la cascada del receptor de insulina fosfatidilinositol-3-OH kinasa (PI3K), sugiriendo una trayectoria de señalización común.
Prosiguiendo con la cascada del PI3K, ésta involucra a la proteína kinasa activada por adenosin monofosfato (AMPK); además la leptina se relaciona con la cascada del objetivo en mamíferos de la rapamicina (mTOR), y se ha propuesto que ambos son importantes en la mediación de los efectos de la leptina a nivel del hipotálamo.
Finalmente, a través de la isoforma larga del receptor de leptina hipotalámico, el Ob-Rb ó LEPRB, que es expresado en gran cantidad en el ARC, la leptina activa directamente a los subtipos neuronales POMC/CART e inhibe a los AgRP/NPY, con lo cual origina una reducción general del apetito
Insulina


La insulinemia se eleva en respuesta a una glucemia alta, y, similar a lo ocurrido con la leptina, los niveles circulantes reflejan indirectamente la masa corporal grasa. La insulina alcanza el CNS por vía de un transporte mediado por receptores a través de la barrera hematoencefálica. Ya en el ARC, la función anoréxica relacionada a la insulina parece ser mediada por el substrato receptor de insulina-2 (IRS-2), inhibiendo la acción de las neuronas AgRP/NPY, sin embargo, el mecanismo por el cual esta hormona actúa en la regulación del apetito aún no es del todo comprendido.2
Hormonas del tracto gastrointestinal



Hormona
Localización
Funciones Principales
Péptido parecido al glucagón-1 (GLP-1)
Células enteroendocrinas L, predominantemente en el íleo y el colon
Potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa, inhibe la secreción de glucagón e inhibe el vaciado gástrico.
Oxintomodulina (OXM)
Células enteroendocrinas L, predominantemente en el íleo y el colon
Inhibe la secreción de ácido gástrico estimulada por la comida (similar a la acción del GLP-1 y la GLP-2), induce la saciedad, decrece la ganancia de peso e incrementa el consumo energético; posee una débil afinidad por el receptor de GLP-1 y del glucagón.
Ghrelina
Principalmente en el estómago, aunque presente también en intestino, páncreas e hipotálamo
Incrementa el apetito y se le ha relacionado en la homeostasis energética, metabolismo de la glucosa, secreción y vaciado gástrico además de la secreción de insulina.
Obestatina
Principalmente en el estómago, aunque presente también en intestino.
Derivada de la proteína pro-ghrelina, tiene efectos opuestos a la ghrelina en el apetito.
Colecistokinina (CCK)
Células enteroendocrinas I, predominantemente en el íleo y yeyuno
Estimula la contracción de la vesícula biliar y el flujo de la bilis, también incrementa la secreción de enzimas digestivas del páncreas.
Polipéptido Pancreático (PP)
Páncreas
Inhibidor del bicarbonato pancreático y de la secreción de proteínas en este órgano.
Péptido tirosina tirosina (PYY)
Células enteroendocrinas L, predominantemente en el íleo y el colon
Reduce la motilidad del sistema gastrointestinal, retrasa el vaciado gástrico, inhibe la contracción de la vesícula biliar e induce la sensación de saciedad en el núcleo arcuado del hipotálamo.



Fuente: Hormonas del tracto gastrointestinal que influyen en la regulación del apetito. Derechos reservados a W. King, Michael. Cuadro resumen traducido directamente de:
http://themedicalbiochemistrypage.org/gut-brain.html [Referencia N° 6]

ARC = núcleo arcuado; CCK = colecistokinina; GLP = péptido parecido a glucagón; LHA = área hipotalámica lateral; NTS = núcleo del tracto solitario; OXM = oxintomodulina; PYY = péptido yy; PVN = núcleo paraventricular; VMN = núcleo ventromedial.

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Fuente: Figura 1. Derechos reservados a los respectivos autores. Imagen tomada directamente de: www.medscape.com/viewarticle/581204




Referencias

  1. Gilbert W. Kim, Jieru E. Lin, Michael A. Valentino, Francheska Colon-Gonzalez y Scott A. Waldman.Regulation of Appetite to Treat Obesity: Central Appetite Regulation. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011; 4(2):243-259. [Artículo de revista en línea]. [Consultado el 17 de junio de 2011]. Disponible en la URL: http://www.medscape.com/viewarticle/739374_4
  2. Katherine A. Simpson, Niamh M. Martin and Steve R. Bloom. Hypothalamic Regulation of Appetite. Expert Rev Endocrinol Metab. 2008;3(5):577-592. [Artículo de revista en línea]. [Consultado el 17 de junio de 2011]. Disponible en la URL: http://www.medscape.com/viewarticle/581204
  3. Vásquez-Machado M., Ulate-Montero G. Regulación del peso corporal y del apetito. Acta Médica Costarricense. Febrero 2010; 52(2): 79-89. ISSN (Versión impresa): 0001-6002.
  4. González Hita, Mercedes E.; Ambrosio Macias, Karen G., Sánchez Enríquez, S. Regulación neuroendocrina del hambre, la saciedad y mantenimiento del balance energético. Investigación en Salud. Diciembre 2006. Año/vol.: VIII, número 003. Pp. 191-200. ISSN (Versión impresa): 1405-7980.
  5. W. King, Michael. The Medical Biochemistry Page. Adipose Tissue: Not Just Fat. Disponible en: http://themedicalbiochemistrypage.org/adipose-tissue.html . [Accesado el 17 de junio de 2011].
  6. W. King, Michael. The Medical Biochemistry Page. Gut-Brain: Control of Feeding Behaviors. Disponible en: http://themedicalbiochemistrypage.org/gut-brain.html . [Accesado el 17 de junio de 2011