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DE ACCIÓN DE LA INSULINA

INTRODUCCIÓN

La insulina es una hormona peptídica de 5.8 KDa, y es secretada por las células Beta en los islotes de Langerhans del pancreas. Su principal función es la de mantener la glicemia(concentración de glucosa en sangre) en un rango normal, entre 80-105 mg/dl favoreciendo la entrada de glucosa en tejido muscular y adiposo y en hígado inhibiendo la neoglucogénesis. Además, regula el metabolismo durante los periodos postprandial y ayuno, y promueve la división y el crecimiento celular. Estas acciones son mediadas por cascadas de señalización intracelular, comenzando con fosforilación del receptor en residuos de tirosina (Tyr) y conlleva a la activación de quinasas de residuos de serina y treonina, las cuales son responsable de transmitir y multiplicar el efecto de la insulina en procesos metabólicos de la célula.

RECEPTOR DE INSULINA



La acción comienza con la unión a un receptor específico en la mambrana plasmática, una glucoproteina con actividad quinasa intrínseca que ante la unión de la insulina se autofosforila en residuos de tirosina(tyr). El IR en su estructura presenta 4 unidas polipeptídicas distintas(heterotetramero) por puentes disulfuro.

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IMG 1. IR: Receptor de membrana de la insulina.Porciones. 1. Referencia (Jesús O.2008)

  • 2 unidades Alfa: son extracelulares y poseen
los sitio de unión de insulina.

  • 2 unidades Beta con 3 porciones:
extramenbrana,transmembrana e intramembrana
dondese localiza el dominio quinasa de residuos
de tirosina
En la porcion intremembrana se diferencian 3 regiones:
  • Yuxtamembranal (cercana) a la membrana
donde es importante la transmision del impulso.
  • Reguladora, donde se encuentran 3 residuos
de tirosina, que al fosforilarse aumenta
hasta 20 vecesla actividad quinasa del receptor.
  • Carboxilo terminal donde se encuentran
2 residuos de tirosina, y posee una importante función reguladora.

Activación
Sin estímulo las unidades Alfa regulan las unidades Beta
inhibiendo la autofosforilación. Al unirse el ligando las sub-unidades Alfa
sufren un cambio conformacional que es transferido a las subunidades
Beta activándolas y permitiendo la autofosforilación, en un proceso donde
siertos residuos de tirosina son fosforilados por la actividad fosfotranferasa
de la misma unidad(proceso cis ) y otros sirven de sustrato para la
actividad de la unidad contraria(proceso trans). "Estudios recientes
han reportado que se requiere de al menos 7 sitios de fosforilación"(Jesús O. 2008)
de tirosina para el apropiado funcionamiento del IR.
VIAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA
INSULINA
Dos vías principales de transducción son activadas por acción de la insulina: la vía de la fosfatidilinositol 3-quiinasa o PI3K y la vía de las quinasas activadas por mitógenos o MAP quinasas.

VÍA DE LAS MAP-QUINASAS

Al activarse el IR de la manera antes descrita puede ocurrir 2 cosas: la asociación de la proeteina SHc o por el contrario depender del IRS-1( sustrato receptor de insulina)para activar la cascada, luego de la activación de alguna de estas proteínas la secuencia es la misma y continua con la unión del complejo grb2(growth factor receptor binding protein 2) mediante el dominio SH2( Src Homología 2) activándose y uniéndose a su vez a SOS, el cual es un factor recambiador de nucleótidos de guanina(GEF) y permite la asociación y activación de RAS una proteína asociada a GDP y que inica la activación de las MAP-quinasas.
RAS sufre un cambio conformacional y se intercambia el sitio de unión del GDP por un GTP, permitiendo la asociación de RAF-1(conocida com MAP quinasa-quinasa-quinasa), activándose y como toda quinasa fosforilar en residuos de serina y treonina a MEK( MAP quinasa-quinasa), quien subsecuentemente fosforila a ERK(Extracelullar Regulated Kinase) 1 o 2 conocidas genéricamente como MAP quinasas quienes actúan sobre proteinas citoplasmáticas y nucleares.
Mediante esta vía la insulina controla la expresión de genes en los tejidos insulino-dependientes y la síntesis de proteinas y enzimas(glucolíticas, lipogénicas y de regulación como la enzima dual del hígado). Para mas información revisar:


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Mecanismo de señalización de las MAP-Quinasas.IMG2. 1. Referecia (jesús O.2008)

VÍA DE LA PI3K


La vía de la PI3K( fosfoinositol, 3-quinasa) es el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en el metabolismo de la glucosa y de lípidos”(Jesús O.2008).
Al activarse el IR los residuos de fosfotirosina son reconocidos por el dominio PTB de IRS-1 (existen 4 isoformas siendo esta la involucrada en el transporte de glucosa a la célula), que a su vez es fosforilada en residuos de tirosina por las subunidades Beta del receptor. El IRS-1 activado permite la asociación de PIK3 un heterodímero de subunidades reguladoras p85 y catalíticas p110 (mediante el dominio SH2) activando la subunidad catalítica ubicada cerca de la membrana donde puede fosforilar a su sustrato el lípido de membrana PIP2( fosfatidilinositol, 4,5-bifosfato) en posición 3 para formar PIP3( fosfatidilinositol, 3,4,5-trifosfato).El PIP3 sirve como sitio de unión a la membrana de PDK-1(Quinasa Dependiente de Fosfoinositidos-1) y Akt o PKB(Proteína Quinasa B). En caso de PKB ya translocado en la membrana es activado por PDK-2 que lo fosforila en residuos de Serina (Ser) y por PDK-1 que lo fosforila en residuos de treonina (Thr). “Existen tres isoformas de Akt o PKB (Akt1-3), de las cuales, la isoforma 2 parece ser la que juega un papel importante en la incorporación de glucosa inducida por la insulina”.
Mediante esta cascada de señalización la insulina regula varios procesos metabolicos mediante la fosforilacíon de una gran número de enzimas como:
  • Glucógeno Sintasa enzima que cataliza la génesis de glucógeno.
  • GSK-3(Glucógeno Sintasa,3- Quinasa) que en condiciones de no estimulo inhibe a la Glucogeno Sintasa y al inhibirse(en estado fosforilado) por la PKB o Akt favorece la síntesis de glucógeno
  • Fosfofructoquinasa 2 (PFK-2) favoreciendo la activación del dominio quinasa permitiendo la glucólisis
  • Diversas Protein Fosfatasas
  • Factor de trascripción CREB o elemento de respuesta al AMPc inhibiéndolo
  • mTOR
  • Caspasa 9 que indica apoptosis

REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA


Quizás el mecanismos de acción mas estudiado y aun menos comprendido, la insulina promueve la translocación de los receptores de glucosa GLUT-4 presentes en tejido muscular y adiposo desde vesículas intracelulares a la membrana plasmática por diferentes mecanismos:
Dependientes de PIK3 y PKB:
  • Proteína AS160: una proteína con un dominio Rab/GAP. En estado de no estímulo regula negativamente la actividad de proteínas G pequeñas llamas Rab quienes participan en el transporte vesicular de GLUT-4 hacia la membrana, y al ser sustrato de PKB(Akt) incrementando el trafico-dependiente de Rab
Independientes de PIK3:
  • Complejo APS/CAP/Cb1: APS y CAP son proteinas reguladoras que permiten en formación del complejo la activación(por fosforilación) de Cb1 por el receptor de insulina, activado el complejo, a través de CAP interactua con flotinas en las balsas lipídicas de la membrana donde recluta a CrkII-C3G. “C3G activa a TC10 proteína G pequeña, la cual al parecer lleva a la translocación de GLUT4”(Jesús O. 2008)
Mixto:
  • PKCs atípicas xy l :Por un lado ambas PKCs se asocian a PDK-1 en la membrana y son fosforiladas en 2 residuos de treonina (Thr) por Akt activándose y favoreciendo el transporte de glucosa. Por otro lado cuando TC10 esta activada reacciona con el complejo PKCs atípicas Par6/Par3( proteinas de andamiaje y que median varias funciones de PKC) permitiendo que se reclute en la membrana donde se activan. De esta manera convergen ambas vías de señalización involucradas en el transporte de glucosa contribuyendo ambas a la translocación de los GLUT-4 a la membrana.

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Mecanismos de regulación del transporte de glucosa.IMG3 1. Rererencia (Jesus O. 2008)
REFERENCIAS

  1. Resumen realizado de: Jesús A. Olivares, Araceli Arellano (2008) Bases Moleculares de las Acciones de la Insulina(Pdf).Disponible en: (http://computo.sid.unam.mx/Bioquimica/PDF/2008/01/f_Articulo2.pdf

    por Daniel Garcia


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