Terapia de la Resistencia Insulínica
(Información con base en el trabajo “Terapia de la Resistencia Insulínica” de el Dr. Arturo Rolla, de Merci Medical Center, Boston, New England; Profesor Asociado, Escuela de Medicina, U. de Harvard)

Resistencia Insulínica:patología que produce una disminución de la captación de glucosa en el musculo esquelético, aumento de la producción hepática de glucosa y de la lipolisis en los adipocitos. Estos efectos aumentan la tendencia de los pacientes a desarrollar otras enfermedades (diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, etc.)

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Efecto obesidad: agrava el trastorno, ocasionando como medio de compensación un aumento de la secreción de insulina heroica de la célula beta, teniendo como consecuencia pacientes resistentes a la insulina e hiperinsulinémicos, con la posibilidad o no de presentar diabetes tipo 2, (para que se desarrolle diabetes tipo 2 debe existir una falla de las células beta)

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¿Como se controla?


Se requiere de ejercicio, bajar de peso, y el control de la glicemia con fármacos como: insulinomiméticos o insulinosensibilizadores (biguanidas [metformina] y las tiazolidinedionas) o los agonistas P-PAR delta.
Los insulinosensibilizadores
Fármacos que potencian el efecto de la insulina o disminuyen la resistencia a ella, reducen la hiperglicemia y la hiperinsulinemia, con lo que la célula beta queda en reposo y alivia la fatiga que ocurre con la disfunción beta. Pueden tener otros efectos beneficiosos, sobre todo a nivel vascular.
La Metformina
El primer fármaco insulinosensibilizador. Su mecanismo de acción interfiere con la reducción hepática de glucosa; aumenta la captación de glucosa en musculo esquelético y se acumula en la pared intestinal, reduciendo la absorción de glucosa.
Es el hipoglicemiante oral más utilizado, aunque como monoterapia no es tan eficiente.The Diabetes Prevention Program, DPP observo que la metformina disminuyó la aparición de casos nuevos de diabetes en sujetos jóvenes.

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Metformina y AMPkinasa
La AMPkinasa es una proteína kinasa específica que se encuentra en la mayoría de las células. Es un heterodímero (una unidad catalítica y dos regulatorias) y se expresa más en músculo esquelético, hígado y corazón. Sirve como marcador de combustión intracelular y su función principal es medir la cantidad de energía de la célula.
Por efecto de la hipoxia, el ejercicio y la mtformina (farmaco) disminuye la relación ATP/ADP y fosfocreatina/creatina (en musculo), la AMPkinasa se fosforila, activándose, y produciendo diferentes efectos:
  • Aumento de la captación de glucosa en el músculo, por traslocación del transportador GLUT4 a la membrana plasmática, mediante una vía insulinoindependiente.
  • Aumento la oxidación de ácidos grasos libres (AGL) en hígado y en músculo; lo que disminuye su concentración, reduciendo la resistencia insulínica.
  • Disminuye la producción hepática de glucosa.
  • Disminuye la lipogénesis, la síntesis de colesterol y triglicéridos.
AMPkinasa y metabolismo de los carbohidratos
Actualmente se piensa que la activación de la AMPkinasa, por contracción muscular, hipoxia o a la administración de metformina, puede explicar el metabolismo de carbohidratos. En estudios realizados en Suiza y Boston se detectaron sensores glicémicos hepatoportales en las paredes de la vena porta y en las vénulas dentro del hígado. Por lo tanto, al aumenta la glicemia dentro de la vena porta, los sensores glicémicos hepatoportales causan una disminución de la glicemia. Este mecanismo hipoglicemiante porto-nervioso es uno de los mecanismos de disminución de la hiperglicemia postprandial.
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Regulación no insulínica de la glicemia

Existe una disminución desconocida de la glicemia independiente de la secreción insulínica. Estudios de los sensores glicémicos hepatoportales en animales transgénicos ha aportado datos importantes de lo que se concluyo:
  • Sin GLUT4 o la AMPkinasa no se produce hipoglicemia.
  • El mecanismo portal no existe y los sensores glicémicos hepatoportales aumentan la captación de glucosa por un mecanismo independiente de la insulina, que exige la activación de la AMPkinasa y de los transportadores GLUT4.
  • Se describieron otros transportadores: X1 y GLUT 6-12.
Peroxisomas y P-PAR
Los P-PAR son receptores nucleares con especificidad de ligando y efecto (poseen un dominio de reconocimiento del ligando y otro de genes especificos). Cumplen funciones sobre el consumo energético general modificando la transcripción de genes específicos. Estos receptores se activan por diferentes ligandos: lípidos (de cadena larga) hidratos de carbono, fibratos y tiazolidinedionas (fármaco).
Uno de los efectos de la activación de estos receptores es el aumento de los peroxisomas intracelulares.
Los receptores P-PAR se encuentran mayormente en el hígado, donde se les asocian a mecanismos hipoblicemiantes, pues al ser estimulados por fibratos aumenta la beta oxidación (peroxisomas y mitocondrias), la producción de cetoácidos y disminuyen los triglicéridos (queman ácidos grasos).
Estudios realizados en California e investigaciones con animales transgénicos demuestran importantes funciones de receptores P-PAR específicos en la resistencia insulínica:
  • P-PAR gamma (en tejido adiposo, cardiaco, colon etc.) estimulados por, ácidos grasos y tiazolidinedionas, aumentan la diferenciación de los adipocitos, disminuye la resistencia a la insulina y la grasa intraabdominal por aumento de las proteínas desacoplantes.
  • P-PAR delta (musculo y tejido adiposo) estimulados por ácidos grasos aumentan la beta oxidación, el transporte reverso de colesterol (HDL) la diferenciación de los adipocitos, y en musculo, disminuyen los ácidos grasos.
Estos resultados demuestran que la activación de estos receptores contribuye a disminuir la resistencia insulínica, previenen de la obesidad, disminuyen los trigliceridos circulantes.
Bruce Spiegelman describe un coactivador para todos los receptores nucleares (P-PAR), la PGS1, que en actividad se une al receptor produciendo cambios que aumentan la transcripción de los genes. La PGS1, dentro del núcleo, interactúa con los receptores de glucocorticoides mediante el factor nuclear hepático 4 alfa, que tiene una interacción con la insulina y el glucagón. El glucagón tiende a aumentar la PGS1 y la insulina, a disminuirla.
Se entiende por esto que al aumentar el glucagón y producirse una deficiencia o resistencia a la insulina, hay un aumento de la PGS1 que ayuda a la producción hepática de glucosa.

Tiazolidinedionas


Las tiazolidinedionas son fármacos que atraviesan la membrana nuclear, y al unirse al receptor P-PAR gamma y a la PGS1, produce cambios en la trascripción produciendo nuevas proteínas que mejoran la función de la insulina intracelular.
El mecanismo de acción de las tiazolidinedionas sobre el metabolismo de hidratos de carbono y de lípidos es: Disminución del tamaño de los adipocitos, la grasa intraabdominal, y los ácidos grasos séricos (que aumentan la captación de glucosa en los tejidos y disminuyen la concentración de trigliceridos en musculo e hígado).
Esto se evidencia en una disminución de la resistencia insulínica y un aumento de la capacitancia adipocítica. También tienen efectos no metabólicos importantes, como los efectos vasculares directos, disminuyen la inflamación arterial y la secreción de proteína C reactiva (PCR).



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Conclusion
  • La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, que con el tiempo produce más hiperglicemia, por aumento a la resistencia insulínica y la fatiga de las células beta por el mecanismo de glucotoxicidad
  • La obesidad y la diabetes traen patologías asociadas graves, por lo cual los tratamientos requieren un control múltiple, que al principio puede tener un buen control con monoteraopia, pero al estar en un estado más avanzado se requiere de la combinación de hipoglicemiantes orales, los cuales puede ser de combinación doble ya que actúan por mecanismos diferentes. También se puede combinar insulina más un sensibilizador de insulina.


BIBLIOGRAFIA
http://es.scribd.com/doc/55863136/Terapia-de-La-Resist-en-CIA-Insul-Nica

‍Por: BR. Paola Frattaroli.


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